Hoy es el Día Internacional de la Investigación contra el Cáncer, y he pasado un rato por la plaza de Olavide, donde la AECC (Asociación Española Contra el Cáncer) había montado un evento. He podido escuchar y hablar con algunos de los médicos y científicos que trabajan en la Asociación, y en los puestos y en las ponencias de los investigadores he escuchado una frase repetida una y otra vez: «estamos buscando biomarcadores».
No es la primera vez que la oigo. Se la he escuchado también a mis profesoras de bioestadística, Silvia y Almudena, que no trabajan con cáncer pero investigan biomarcadores por un motivo muy parecido al que mueve a muchos de los grupos oncológicos: ahorrar pruebas invasivas al paciente. Buscar una señal medible que sustituya a una biopsia o a un procedimiento incómodo es, en el fondo, la misma pregunta, se trate de un tumor o no.
Que la misma frase aparezca en tantos sitios distintos no es casualidad, y tampoco lo es que hoy pudiera escucharla en persona: gran parte del mérito es del propio equipo de la AECC, que dedica el día a dar altavoz a esos médicos, oncólogos y científicos que, el resto del año, trabajan en el laboratorio sin que nadie fuera de su campo se entere. Pero repetir la frase es fácil. Lo difícil, que es lo que quiero explicar aquí, es todo lo que hay detrás: buscar biomarcadores es una tarea que tiene enfrentada a la biología y a la estadística por varios motivos.
Un biomarcador no es una cosa, son varias
Un biomarcador es una característica biológica que se puede medir de forma objetiva: una proteína en sangre, una mutación en el tumor, un patrón de expresión génica. Pero según para qué se use, cambia todo lo que hay que demostrar:
- Diagnóstico: ayuda a detectar o confirmar la enfermedad.
- Pronóstico: indica cómo es probable que evolucione la paciente, con independencia del tratamiento.
- Predictivo: indica si un tratamiento concreto va a funcionar.
- De monitorización: sirve para seguir la respuesta o detectar una recaída.
Confundir pronóstico con predictivo es más habitual de lo que parece. Que un marcador diga que una paciente tiene peor pronóstico no dice qué fármaco darle. Y cada tipo necesita un diseño de estudio distinto, así que muchos candidatos fracasan por haberse evaluado con la pregunta equivocada.
Desde la biología: un tumor no juega limpio
El cáncer no es una enfermedad, son cientos. Incluso dentro de un mismo tipo, como el cáncer de mama, hay subtipos biológicamente muy distintos. Y la variabilidad no acaba entre pacientes: dentro de un mismo tumor conviven poblaciones de células con características diferentes (heterogeneidad intratumoral). Una biopsia toma una muestra pequeña, y esa muestra puede no representar al conjunto.
Además, el tumor evoluciona. Bajo la presión del tratamiento, unos clones sobreviven y otros desaparecen, así que el tumor que analizas hoy puede no ser el que tendrás delante dentro de seis meses. A esto se suma que las rutas biológicas tienen redundancias: si una vía se bloquea, otra puede compensarla. Por eso rara vez una sola señal lo explica todo.
Y hay una trampa conceptual: algo puede estar claramente asociado a la enfermedad y no servir para tomar decisiones clínicas.
El enorme «obstáculo» estadístico
Aquí es donde caen la mayoría de los biomarcadores candidatos.
Muchas variables, pocas pacientes. Las tecnologías actuales miden decenas de miles de variables (genes, proteínas, metabolitos) en cohortes de cientos de personas, a veces de decenas. Si comparas 20.000 genes entre dos grupos con un umbral de significación del 5 %, esperas unos 1.000 resultados «significativos» solo por azar, aunque no haya ninguna diferencia real. Existen métodos para controlarlo (corrección por comparaciones múltiples, control de la tasa de falsos descubrimientos), pero no todos los estudios los aplican bien.
Sobreajuste y fugas de información. Un modelo puede aprender el ruido específico de los datos con los que se entrenó y parecer excelente. Si además hay data leakage, por ejemplo seleccionar variables con todos los datos antes de separar la muestra de validación, el rendimiento se infla sin que nadie se dé cuenta. Es un error sutil y frecuente.
La maldición del ganador. Cuando eliges el mejor candidato entre miles, su efecto observado suele estar exagerado. Al replicarlo en otra cohorte, el resultado casi siempre es más modesto. No es que el primer estudio mintiera: es lo esperable estadísticamente.
Una prueba «buena» puede dar muchas falsas alarmas. Imagina un test con un 90 % de sensibilidad y un 90 % de especificidad, que a simple vista parece excelente, aplicado a una población donde el 1 % tiene la enfermedad. Sobre 10.000 personas:
- 100 están enfermas y el test detecta a 90.
- 9.900 están sanas y el test da positivo en 990 de ellas.
Hay 1.080 positivos y solo 90 son reales, alrededor del 8 %. Once de cada doce positivos serían falsas alarmas. Ese es el valor predictivo positivo, y depende tanto de la prevalencia como de la calidad del test. Por eso un biomarcador que separa bien pacientes y controles en un estudio puede fallar al usarse en cribado poblacional.
Un AUC alto no es utilidad clínica. Una curva ROC bonita no demuestra que el biomarcador aporte algo que no supiéramos ya. La pregunta relevante es si añade valor sobre lo que se usa hoy (edad, estadio, histología, receptores) y si eso cambia una decisión para bien.
Medir bien es mucho más difícil de lo que nos pensamos
Un biomarcador solo es útil si dos laboratorios distintos obtienen el mismo resultado con la misma muestra. Pero las muestras son sensibles a cómo se recogen, cuánto tiempo pasa hasta procesarlas, a qué temperatura se conservan o con qué reactivos se analizan. Añade los efectos de lote y las diferencias entre plataformas, y un resultado prometedor en un hospital puede desdibujarse en otro. Es un problema muy poco glamuroso, pero a menudo decisivo.
Validez clínica, analitica y utilidad clínica
Para llegar a usarse, un biomarcador tiene que superar tres exámenes sucesivos:
- Validez analítica: ¿se mide de forma fiable y reproducible?
- Validez clínica: ¿se asocia con el desenlace que nos interesa, en cohortes independientes?
- Utilidad clínica: ¿usarlo mejora los resultados de las pacientes frente a no usarlo?
El tercer paso suele exigir estudios prospectivos, con muchas pacientes y años de seguimiento, además de muestras bien anotadas (los biobancos son un recurso valiosísimo y muy escaso). Después llega la regulación: en Europa, un test diagnóstico debe cumplir el reglamento IVDR, con exigencias de evidencia cada vez mayores, y con razón. Muchos candidatos se quedan por el camino, en lo que a veces se llama el «valle de la muerte» de la investigación traslacional: falta financiación, falta cohorte de validación, o el efecto desaparece al replicarlo.
Lo que sí ha funcionado (y lo que solo a medias)
No todo son fracasos, y algunos de los casos más sólidos han contado con el respaldo de la AECC. El biomarcador CTHRC1 en cáncer colorrectal, descubierto por los equipos del Hospital del Mar Research Institute y el IRB Barcelona con apoyo de la Asociación, permite predecir el pronóstico y ampliar el número de pacientes candidatos a inmunoterapia, validado en 3.000 muestras. Algo parecido, aunque con más matices, ocurre con el trabajo del Dr. Aleix Prat: su equipo, financiado en parte por la Fundación Científica de la AECC, logró validar (no solo proponer) un biomarcador de supervivencia en cáncer de mama metastásico, algo que él mismo señala que consiguen muy pocos candidatos. Y hay casos aún en marcha, como la diana ENPP1 en cáncer de mama triple negativo, que ya funciona en modelos animales pero todavía busca su biomarcador asociado en pacientes antes de plantear un ensayo clínico. Contar solo estas historias daría una imagen incompleta: por cada una, hay decenas de proyectos financiados por la AECC que no llegaron tan lejos.
¿Qué está cambiando?
¡Hay líneas prometedoras!
La biopsia líquida, que analiza ADN tumoral circulante en sangre, permite seguir la evolución del tumor sin repetir biopsias. Los enfoques multi-ómicos combinan varias capas de información en lugar de mirar una sola señal. Los modelos de aprendizaje automático, sobre todo los interpretables, pueden detectar patrones que no vemos a simple vista, y los consorcios y los datos del mundo real ayudan a reunir cohortes más grandes y diversas.
Pero hay que ser prudentes: muchas de estas herramientas siguen demostrando su valor, y una tecnología nueva no elimina los problemas estadísticos de fondo. Un modelo complejo con pocas pacientes sobreajusta igual que uno sencillo, solo que con más elegancia.
Que sea difícil no significa que sea inútil. Cada biomarcador que hoy usa una oncóloga se apoya en muchos intentos que no funcionaron, en estudios bien diseñados que concluyeron «esto no sirve» y en gente dispuesta a replicar en lugar de solo descubrir.
Eso es lo que me llevo de la visita de hoy a Olavide, de mis clases de bioestadística y, en general, de cada noticia que leo sobre avances en este campo: detrás de cada puesto y de cada ponencia había personas dedicadas a una tarea lenta y poco vistosa, validar, replicar y descartar, que es justo lo que convierte una señal prometedora en algo que puede salvar vidas. Hoy este artículo va dedicado a ellas.
¡Si quieres contribuir a que se sigan buscando biomarcadores, puedes colaborar con la AECC en dona.contraelcancer.es!